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新冠小分子藥物賽道火熱,如何加速上市過審成為關(guān)鍵


211日,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)輝瑞新冠口服藥paxlovid進口注冊,成為中國首款獲批的新冠口服藥。311日,輝瑞公司確認中國醫(yī)藥負責(zé)paxlovid在中國大陸市場的商業(yè)運營。 

 

 

 

至此,國內(nèi)小分子新冠藥物研發(fā)進入生死競速時刻。

 

 

什么是小分子藥物?


一般來說,原料藥物指用于制劑制備的活性物質(zhì),包括中藥、化學(xué)藥、生物制品原料藥物。而小分子藥物主要是指化學(xué)合成藥物,通常分子量小于1000的有機化合物。


在常用藥物中,小分子藥物的數(shù)量可占總量的98%。如生活中常見的鎮(zhèn)痛、解熱、消炎藥——阿司匹林,是世界醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。


 

                     圖1:阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)式



新冠小分子藥物為何應(yīng)運而生?


因其獨特的作用機制,小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。新冠病毒不斷發(fā)生變異的過程中,表面結(jié)構(gòu)蛋白很容易發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變,但是胞內(nèi)過程相對保守,不易發(fā)生突變,因此作用于胞內(nèi)過程的小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。因此,小分子化藥是新冠治療的又一選擇。


大部分小分子藥物可以做成口服劑型。一是因為相對于需要靜脈輸液的中和抗體,具有便利性優(yōu)勢,尤其是無需住院的輕中癥患者,可以在確診后自己口服藥物,不會對醫(yī)療資源(如醫(yī)院床位資源、醫(yī)護人員資源等)造成額外負擔(dān)。二是產(chǎn)能優(yōu)勢,小分子口服藥物的生產(chǎn)與大分子生物藥相比相對簡單,生產(chǎn)線和產(chǎn)能提升相對容易,能滿足更多患者的需求。另外,整個治療過程的費用更少。


而針對新冠輕中癥非住院患者,目前已有3 款小分子藥物獲批上市,分別是輝瑞的口服藥 Paxlovid,默沙東的口服藥 Mulnupiraivr,和吉利德的瑞德西韋注射液。目前在研藥物中,進展較快的包括開拓藥業(yè)的口服藥普克魯胺,真實生物的口服藥阿茲夫定,君實生物的口服藥 VV116,以及日本鹽野義的口服藥 S-217622。國內(nèi)進入臨床階段的還有先聲藥業(yè)的口服藥 SIM0417,更多小分子口服藥處于臨床前階段。


 

                      圖2:輝瑞的新冠特效藥Paxlovid


國內(nèi)外各個知名藥企都在加速研發(fā)和上市新冠小分子特效藥,而這些藥物在獲得FDA/CFDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)上市前及上市后,每批次都要經(jīng)過一系列QC檢查,其中溶出度檢查至關(guān)重要!



溶出度檢查


 問:《中國藥典》規(guī)定了哪些藥物制劑需要進行溶出度檢查(通則0931)?


 答:    片劑:口腔貼片、分散片、緩釋片、控釋片、腸溶片、口崩片等應(yīng)進行溶出度或釋放度檢查;


              膠囊劑:緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等應(yīng)進行溶出度或釋放度檢查;


              除此之外,部分顆粒劑和透皮貼劑也要進行溶出度或釋放度檢查;


              毋庸置疑,作為口服劑型的新冠小分子藥物,也要做符合《中國藥典》的溶出度檢查。

 

 

 問 什么是溶出度?


 答 指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件(溶出介質(zhì)、溫度、轉(zhuǎn)速)下溶出的速率和程度。

 

           在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。

 

 

                                      圖3:溶出曲線



 問 溶出度檢查方法有哪些?


 答 針對不同的藥物劑型,都有特定的檢查方法,如下:


        第一法——籃法

        第二法——槳法

        第三法——小杯法

        第四法——槳碟法

        第五法——轉(zhuǎn)筒法

        第六法——流池法

        第七法——往復(fù)筒法


籃法和槳法適合普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等大部分藥物制劑;小杯法適合特定制劑;槳碟法、轉(zhuǎn)筒法適合透皮貼劑;流池法和往復(fù)筒法適合難溶制劑。



溶出度儀為小分子藥物質(zhì)檢把關(guān)


 

                             圖4PTWS 1420 14杯位溶出度儀


Pharma Test溶出度儀優(yōu)勢


1)根據(jù)取樣方式,分為手動、半自動和全自動,多種取樣方式可選,適合不同類型的操作習(xí)慣;


2)根據(jù)溶出杯數(shù)量,分為6杯位、7杯位、8杯位、12杯位和14杯位,滿足大部分用戶的使用要求;


3)完全符合USP<711/724>EP<2.9.3/4>,以及中國藥典的要求;


4Monoshaft?設(shè)計,在更換USP1、2、5、6法裝置時,無需重新定高度,見圖6;


5EPE自動取樣器在取樣點自動進入溶媒中并自動定位取樣位點,取樣結(jié)束后自動回位等待下一次取樣;


6ITM可實時監(jiān)測每個杯位溫度,TMA可自動投藥;


71500W快速水浴升溫功能,水浴槽可以簡單的進行拆除和清洗,水浴擴散器可保證溫度的均一性;


8)具有方法管理和用戶管理功能,可進行三級管理,SD卡自動儲存無限種方法。


 

                     圖5Monoshaft?設(shè)計