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數(shù)圖詳解|如何遵循QbD進(jìn)行凍干工藝設(shè)計與優(yōu)化?


隨著具有潛在療效的生物分子數(shù)量不斷增加,對了解這些生物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和穩(wěn)定性的需求也在與日俱增。相對于其它干燥技術(shù),冷凍干燥依然是很受歡迎的穩(wěn)定的技術(shù),原因很簡單:它是一個低溫的過程,可以用于處理生物溶液而使其免遭破壞,提高藥物制劑的穩(wěn)定性和貨架期。然而,冷凍干燥又是一個復(fù)雜的過程,如果設(shè)計不當(dāng),容易在處理過程與儲存過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定性。

 

 

                                            圖1QbD質(zhì)量源于設(shè)計理念

 

基于PAT ICH Q8/Q9/Q10準(zhǔn)則對QbD的規(guī)范法案中可以看出,產(chǎn)品與過程的性能特征都需要經(jīng)過科學(xué)設(shè)計以滿足特定目標(biāo),而不是憑經(jīng)驗從實驗中推導(dǎo)。



一、為什么要遵循QbD進(jìn)行冷凍干燥?


法規(guī)要求

ICH指南Q8、Q9、Q10要求。FDAGMP近年來也強烈建議遵循QbD理念,以最大程度上保證產(chǎn)品質(zhì)量,減少和控制風(fēng)險。

美國FDA2004"Pharmaceutical cGMP for 21st-A Risk Based Approach" 報告中正式提出了QbD的概念,并且被人用藥品注冊規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH)納入質(zhì)量體系當(dāng)中。在ICH質(zhì)量體系框圖中,明確提出了要求達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài),必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計、質(zhì)量風(fēng)險管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手,即Q8,Q9Q10 的結(jié)合;其中Q8 中明確說明質(zhì)量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中,而是通過設(shè)計賦予的。


產(chǎn)品注冊

-  FDA/EMEA/MHRA認(rèn)為基于實證或經(jīng)驗的方法不再足夠好;

-  可重復(fù)性與穩(wěn)健性不一樣;

-  你需要知道邊界值在哪里,你離失敗的邊緣有多近。


生產(chǎn)效益

用科學(xué)的原理來支撐你的凍干工藝,從而得到好的工藝和產(chǎn)品。


經(jīng)濟(jì)效益

您可以將生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)融入到你的工藝設(shè)計,提高生產(chǎn)放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的信心和工藝穩(wěn)健性。



二、QbD相關(guān)術(shù)語——凍干過程關(guān)鍵參數(shù)


相關(guān)術(shù)語

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs

目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況((Q)TPP

關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs

設(shè)計空間 ( DS )

可接受空間( AS )

操作空間( OS )


這就需要基于目標(biāo)產(chǎn)品的情況(Q)TPPCQAs得出CPPs,得到對目標(biāo)過程的定義,再結(jié)合相關(guān)技術(shù)去建立設(shè)計空間和控制整個過程,按照既定的目標(biāo)設(shè)計出合格的產(chǎn)品。


示例:凍干產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量



>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs

關(guān)鍵過程參數(shù) CPsP(表2


關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù) CPtP(表3 


其他

●   小瓶/容器尺寸、傳熱系數(shù)(Kv);

●   灌裝深度、濃度;

●   輻射熱 / 冷卻。



>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系:

 



三、如何遵循QbD進(jìn)行凍干工藝設(shè)計,在凍干過程中降低風(fēng)險?


>設(shè)備:深入了解你的冷凍干燥機

- 仔細(xì)閱讀制造商的規(guī)格

- IQ / OQ測試確認(rèn)機器是否合格

- 阻塞流研究,了解設(shè)備的極限性能(最大升華速率)(圖2

 

 

                                                         圖2:設(shè)備能力曲線(藍(lán)色)

設(shè)備極限性能測試方法:

(1) 最小可控壓力法;

(2) 氣流受阻點方法;

(兩種方法比較見圖3

設(shè)備極限性能測試技術(shù):

LyoFluxTDLAS/MTM 


                        圖3:最小可控壓力法和氣流受阻點方法比較



>配方:理解配方關(guān)鍵溫度


*冷凍干燥顯微鏡


                                圖4:凍干顯微鏡及塌陷溫度測定

 

- 定義配方塌陷溫度和共晶點/共熔點;

- 微塌陷? 退火的影響?表面結(jié)殼?



*差示熱分析/阻抗

 

                                             圖5:差示熱分析/阻抗


DTADSC

測定顯著的吸熱和放熱事件,如:結(jié)晶,熔化,玻璃化轉(zhuǎn)變,吸熱松弛等。

阻抗分析:

熱技術(shù)可能無法發(fā)現(xiàn)分子遷移率的變化,阻抗分析能在更復(fù)雜的非晶態(tài)產(chǎn)品中提供玻璃化化過渡等事件。



>工藝動態(tài)

了解不斷變化的平衡過程中的風(fēng)險,用完善且先進(jìn)的PAT工具,對凍干過程中所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)(關(guān)鍵過程參數(shù)CPsP和關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù)CPtP進(jìn)行實時在線的監(jiān)測和控制),建立設(shè)計空間,確定邊界值及合理且優(yōu)化的工藝空間。


理解變化的風(fēng)險(圖6

 

                                    圖6:一次干燥


關(guān)鍵工藝參數(shù)實時在線監(jiān)測與控制,深入理解凍干過程(圖7 

 

                     圖7:凍干過程關(guān)鍵工藝參數(shù)實時在線監(jiān)測與控制


凍干工藝設(shè)計空間DS(圖8

建立凍干工藝設(shè)計空間DS,確定邊界值、可接受空間、操作和優(yōu)化空間。


詳細(xì)步驟如下:

 

                                                                                                        圖8:如何建立凍干工藝設(shè)計空間


>基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計整體流程

 

                            圖9:基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計整體流程圖



總結(jié)

●   QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)起點,在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上,通過試驗設(shè)計,研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性,確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下,建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計空間(Design Space)。并根據(jù)設(shè)計空間,建立質(zhì)量風(fēng)險管理,確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系;


●   實施QbD是將PAT過程分析技術(shù)與風(fēng)險管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程,它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差,而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝;


●   QbDcGMP的基本組成部分,是科學(xué)的,基于風(fēng)險的全面主動的藥物開發(fā)方法,從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計,是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解;


●   基于QbD理念進(jìn)行凍干工藝設(shè)計和優(yōu)化,用CQA/QTPP/CPP來識別關(guān)鍵和非關(guān)鍵階段以及每個階段的相對風(fēng)險。用約束理論識別最大風(fēng)險點(主干燥),提供最大風(fēng)險的解決方案,并將其它風(fēng)險一起控制。對凍干配方、設(shè)備和工藝進(jìn)行深入的理解和控制,最終按照即定的工藝目標(biāo)設(shè)計并生產(chǎn)出合格且優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品,降低風(fēng)險。這就是QbD所追求的!