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千億合成賽道,該如何運用“流動監(jiān)測核磁聯(lián)用”成為黑馬?


——要節(jié)省能源、要綠色發(fā)展還要反應(yīng)速率快??

——不是合成研發(fā)要太多,只是光化學(xué)更有優(yōu)勢!


以在藥物發(fā)現(xiàn)和天然產(chǎn)物合成中受到極大關(guān)注的高度官能化環(huán)丁烷為例,就采用了[2+2] 光環(huán)加成的合成方法


合成方法限制

有利自然有弊。這種方法常受到設(shè)備、耗時耗力以及非常低的批量處理能力的限制。

當采用人工方式進行化合物庫合成時,大量繁瑣且重復(fù)的工作很可能導(dǎo)致人為錯誤或失誤,更可怕的是,實驗人員中途可能不知道自己做錯了,導(dǎo)致實驗結(jié)果不可信賴,中途停下實驗的一步步驗證也耗時耗力。

 

隨著時代發(fā)展,越來越多的合成設(shè)備開始出現(xiàn),以前沿技術(shù)優(yōu)化傳統(tǒng)合成流程。

今天這篇文章介紹的自動化流動化學(xué)合成+在線流動核磁監(jiān)測連用:

采用流動合成儀實現(xiàn)高可復(fù)現(xiàn)率,代表了實驗的穩(wěn)定性,連接自動進樣器方便進行條件篩選;

● UV/Vis光譜用于保產(chǎn)品收集的準確性,有效保了實驗記錄的及時性、完整性和可追溯性;

● 實驗過程中通過NMR實時在線監(jiān)測,優(yōu)化反應(yīng)條件,及時消除副產(chǎn)物,有效保新藥篩選過程的高效率!


案例介紹:

[2+2]光環(huán)加成庫合成實驗


 


50mg量級下,迅速合成12[2+2]光環(huán)加成產(chǎn)物的化合物庫

快速篩選一系列光敏劑

對兩種產(chǎn)物進行優(yōu)化和規(guī)?;a(chǎn)


01、實驗裝置

Vapourtec R系列流動合成儀配備一個5ml盤管反應(yīng)器和一個容積為10mlUV-150光化學(xué)反應(yīng)器進行。


 

1:連續(xù)流反應(yīng)器示意圖,用于[2+2]光環(huán)加成庫的合成

系統(tǒng)連接了一個自動進樣器,由Flow Commander?控制。試劑由自動進樣器加載到盤管反應(yīng)器中,與乙烯混合,進入UV-150光化學(xué)反應(yīng)器。內(nèi)聯(lián)UV分析用于監(jiān)測反應(yīng)進展,而處于壓力調(diào)節(jié)模式的SF-10(獨立的V-3泵)用于維持反應(yīng)壓力。


02、合成產(chǎn)物在線監(jiān)測

 

2使用Vapourtec UV-150連續(xù)光化學(xué)反應(yīng)器合成代表性小型藥用分子庫

該庫的合成花費了350min(約6h),并在工作日結(jié)束時設(shè)置為在Flow Commander?的控制下在實現(xiàn)無人值守情況下夜間運行。


 

3[2+2]光環(huán)加成庫的結(jié)果

a1H NMR測定,b由于存在大量脂肪聚合物而無法分辨。c起始物質(zhì)全消耗,但水解產(chǎn)物獲得率> 99%,沒有任何[2+2]環(huán)丁基加合物。d高度不溶的產(chǎn)物,無法獲取核磁共振數(shù)據(jù)。


 

4  a) 由內(nèi)聯(lián)UV/Vis光譜測量的從反應(yīng)器中產(chǎn)物的洗脫;

     b) 反應(yīng)過程中輸送試劑和收集產(chǎn)物的位置。紫色表示試劑正在輸送,試劑瓶上顯示了編號。橙色條表示收集,并指示收集到哪個瓶中。


從核磁共振分析中明顯可見存在大量脂肪烴聚合物材料。

考慮到使用了乙烯氣體,猜測這是聚乙烯!

已知在氧氣存在且足夠高能量的波長下,聚乙烯可以光化學(xué)反應(yīng)生成。

于是在后續(xù)實驗階段進行脫氣處理,脫氣處理后,再也沒有檢測到聚乙烯的形成。通過NMR的及時檢測,使得實驗很快調(diào)整優(yōu)化,加快庫合成進程!


03、反應(yīng)優(yōu)化

在成功合成庫后,選擇了兩種化合物進行優(yōu)化和擴大規(guī)模生產(chǎn),即馬來酰亞胺和尿嘧啶的環(huán)丁烷加合物。

光敏劑的篩選也由Flow Commander?自動控制,歷時4h完成,同時也通過流動合成儀主機控制溫度,研究了溫度和乙烯過量對尿嘧啶轉(zhuǎn)化的影響,終選定45°C佳庫合成反應(yīng)溫度。


04、規(guī)?;图兓?/strong>

在進一步研究了幾個反應(yīng)參數(shù)的影響后,進行馬來酰亞胺和尿嘧啶環(huán)加成物的合成擴大規(guī)模生產(chǎn)。

僅用了2.5h,轉(zhuǎn)化率分別為80%85%,擴大規(guī)模近35倍!


05、總結(jié)

在本文中描述了使用UV-150光化學(xué)反應(yīng)器和配備自動進樣器的Vapourtec R系列流動合成儀主機合成了一系列小型、具有藥用價值的分子。

Flow Commander?的自動控制能力可以實現(xiàn)在無人值守時進行安全操作,如有需要還可以進行遠程監(jiān)控。通過NMR的及時監(jiān)測,優(yōu)化反應(yīng)條件,及時消除副產(chǎn)物;內(nèi)聯(lián)UV/Vis光譜用于障產(chǎn)品收集的準確性,并成功地將兩種產(chǎn)品放大到幾克的數(shù)量,并且獲得了較高的轉(zhuǎn)化率。



產(chǎn)品聯(lián)用方案:

流動化學(xué)和流動核磁 – 自我優(yōu)化和控制

 

--更高的安全性;

--更低的能耗;

--更好的收益 ;

--更好的反應(yīng)選擇性;

--體積小,安裝緊湊;

--最小化放大縮短產(chǎn)品上市時間;


Vapourtec R系列流動合成儀

微通道光熱電連續(xù)合成

 


特別的靈活性

能根據(jù)需要增加更多試劑饋送通道的反應(yīng)器組合,輕松滿足實驗室需求;

高精度

自動化泵監(jiān)測系統(tǒng)可維持正確流速。溫度控制更精確,反應(yīng)重現(xiàn)性好;

高生產(chǎn)率

可排隊自動執(zhí)行無數(shù)次無人監(jiān)控的反應(yīng),能迅速達到反應(yīng)溫度,實現(xiàn)反應(yīng)高效率!


Bruker Fourier RxnLab

在反應(yīng)器旁邊的反應(yīng)監(jiān)測

 


Bruker Fourier80是一款經(jīng)濟高效、性能強悍的緊湊型臺式核磁共振波譜儀,為科研工作人員提供多方位的核磁共振分析能力。Fourier 80現(xiàn)可通過Fourier RxnLab實現(xiàn)進的反應(yīng)監(jiān)測功能。

用于Fourier 80RxnLab可在高達10 bar的壓力和可調(diào)節(jié)的溫度控制下運行。溫控傳輸線和可調(diào)節(jié)的樣品溫度確了混合物整個反應(yīng)路徑上的溫度控制,以盡可能大的限度減少溫度損失,并精確地優(yōu)化反應(yīng)結(jié)果,實時監(jiān)測化學(xué)反應(yīng)和生物過程:

過程控制

● 結(jié)構(gòu)信息

● 即時定量信息

如果您對上述產(chǎn)品感興趣,歡迎隨時聯(lián)系德祥科技,可撥打熱線400-006-9696,或點擊下方鏈接填寫表單!

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德祥科技

德祥集團成立于1992年,總部位于香港特別行政區(qū)。作為科學(xué)儀器供應(yīng)商和服務(wù)商,德祥服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū),每年都為數(shù)以千計的客戶提供全套解決方案。

公司業(yè)務(wù)包含儀器代理,維修售后,實驗室咨詢與規(guī)劃,CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。作為深耕科學(xué)儀器行業(yè)的供應(yīng)商與服務(wù)商,德祥現(xiàn)已服務(wù)于政府、高校、科研、制藥、檢測、食品、醫(yī)療、工業(yè)、環(huán)保、石化以及商業(yè)實驗室等眾多領(lǐng)域。公司目前在亞太地區(qū)設(shè)有13個辦事處和銷售網(wǎng)點,3個維修中心和1個樣機實驗室。

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Vapourtec

英國Vapourtec是德祥集團旗下代理品牌之一。英國Vapourtec公司成立于2003年,專業(yè)致力于研發(fā)和生產(chǎn)流動合成儀。并在世界上諸多制藥公司中被廣泛使用。

其生產(chǎn)的R系列產(chǎn)品質(zhì)量可、性能成熟,高效能模塊系統(tǒng)可隨您的生產(chǎn)需要無縫擴大,能滿足您的業(yè)務(wù)發(fā)展需求。

新型的E系列操作界面清晰、簡單、觸摸屏操控,開機即用式、無需培訓(xùn)或少量培訓(xùn)即可上手使用。

同時針對性的反應(yīng)器如光化學(xué)反應(yīng)器、離子電化學(xué)反應(yīng)器等提高對應(yīng)反應(yīng)的效率。


Bruker

德國Bruker是德祥集團旗下代理品牌之一。Bruker的使命在于通過革命性的技術(shù)和創(chuàng)新來支持科學(xué)界,從而推動科學(xué)研究向前發(fā)展。從高性能磁體、高效配件到新穎且精簡的軟件,Bruker致力于投資新的解決方案來實現(xiàn)這些科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

Bruker的產(chǎn)品幫助科學(xué)家不斷取得突破性進展,并開發(fā)出能夠提高人類生活質(zhì)量的全新應(yīng)用。其高性能科學(xué)儀器以及極具價值的分析診斷解決方案,使科學(xué)家能夠在分子、細胞和微觀層面上對生命和物質(zhì)進行探索。通過與客戶的密切合作,Bruker致力于幫助實現(xiàn)創(chuàng)新、生產(chǎn)力提升以及客戶成功,領(lǐng)域涉及生命科學(xué)分子研究、應(yīng)用材料與制藥行業(yè)應(yīng)用、顯微技術(shù)、納米級分析、工業(yè)應(yīng)用,以及細胞生物學(xué)、臨床前成像、臨床表型組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)研究、微生物學(xué)和分子診斷。



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