在蛋白藥物治療的早期研發(fā)中，有必要設(shè)計(jì)一種在運(yùn)輸和長(zhǎng)期儲(chǔ)存期間穩(wěn)定的配方。顯然，水溶劑的液體產(chǎn)品對(duì)于生產(chǎn)來(lái)說(shuō)是很容易且經(jīng)濟(jì)的，對(duì)于終端使用者也是十分方便的。

水溶劑的液體產(chǎn)品存在的問(wèn)題

1. 大多數(shù)的蛋白以液體狀態(tài)存在時(shí)，易于化學(xué)（脫酰胺或氧化）和/或物理降解（聚合，沉淀）;

2. 如果嚴(yán)格控制水溶劑蛋白的儲(chǔ)存條件，并且對(duì)配方進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，可以減緩其降解，但是在實(shí)際的運(yùn)輸過(guò)程中，精確控制儲(chǔ)存條件通常是行不通的，蛋白會(huì)因受到多種應(yīng)力的作用而變性，包括搖動(dòng)，高低溫，冷凍等;

3. 盡管會(huì)設(shè)計(jì)配方和運(yùn)輸條件盡可能規(guī)避這些應(yīng)力導(dǎo)致的損害，但是仍然不能足夠阻止在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過(guò)程中造成的損害。例如，在某些情況下，盡量減少化學(xué)降解的條件會(huì)導(dǎo)致物理?yè)p傷，反之亦然，那么就無(wú)法找到提供必要的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的折衷條件。

解決方案：凍干配方

設(shè)計(jì)合理的凍干配方，理論上可以解決以上存在的所有這些問(wèn)題。在干燥的樣品中，降解反應(yīng)可以得到充分的抑制或減緩，蛋白產(chǎn)品在室溫狀態(tài)可以仍然維持其穩(wěn)定性，保存期可達(dá)到數(shù)月或數(shù)年的時(shí)間。而且，在運(yùn)輸過(guò)程中，短期的溫控偏離，凍干的蛋白樣品通常也不會(huì)受到損害。即使在兩種或多種降解途徑需要不同條件才能實(shí)現(xiàn)最大熱力學(xué)穩(wěn)定性的情況下，干燥產(chǎn)品中反應(yīng)速率的降低也可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。因此，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)配方前研究表明在液體配方中不能獲得足夠的蛋白穩(wěn)定性時(shí)，冷凍干燥提供了頗有吸引力的替代方案。

凍干蛋白配方可能遇到的問(wèn)題

然而，相對(duì)水針劑產(chǎn)品，只需要簡(jiǎn)單灌裝即可來(lái)說(shuō)，凍干過(guò)程較為復(fù)雜，且耗時(shí)、成本高，再有，一個(gè)十分關(guān)心的問(wèn)題，如果配方中沒(méi)有合適的穩(wěn)定賦形劑，大多數(shù)蛋白制劑在凍干的過(guò)程中至少部分會(huì)因凍結(jié)應(yīng)力和脫水應(yīng)力而變性，結(jié)果通常是不可逆的聚合，通常是在凍結(jié)之后立即聚合或在儲(chǔ)存過(guò)程中，小部分蛋白分子發(fā)生聚合。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的蛋白藥物是非腸道給藥，即使只有百分之幾的蛋白聚合也是不可以接受的。因此，只是簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)一個(gè)配方，允許蛋白能承受凍干過(guò)程中的應(yīng)力，但是無(wú)法確保凍干后的樣品能有長(zhǎng)期的穩(wěn)定性。一個(gè)較差的凍干配方，蛋白很容易發(fā)生反應(yīng)，須要求在零度以下儲(chǔ)存，這樣的配方應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是不成功的。

本文將提供一些實(shí)踐的指導(dǎo)，用于配方的設(shè)計(jì)，可以在凍結(jié)和干燥過(guò)程中保護(hù)蛋白，并且在室溫條件下長(zhǎng)期儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中具有很好的穩(wěn)定性。

再有，會(huì)簡(jiǎn)要地討論，配方設(shè)計(jì)須考慮到工藝條件的物理限制，已獲得最終低水分含量的良好蛋糕。我們將不討論凍干工藝的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，也不會(huì)偏離關(guān)于賦形劑選擇的實(shí)用建議，以解決關(guān)于這些化合物穩(wěn)定蛋白質(zhì)的機(jī)制的爭(zhēng)論。有豐富經(jīng)驗(yàn)的藥物科學(xué)家可能跟這篇文章的內(nèi)容也沒(méi)有很大的關(guān)系，但是可以將蛋白藥物產(chǎn)品推向市場(chǎng)，然而，我們的目標(biāo)主要是針對(duì)對(duì)于穩(wěn)定的凍干蛋白配方設(shè)計(jì)還不太了解以及具有很大挑戰(zhàn)的那些研發(fā)人員提供一個(gè)很好的開(kāi)始。

當(dāng)合理設(shè)計(jì)凍干配方時(shí)，需要考慮的因素很多，從整體來(lái)看，工作會(huì)比較復(fù)雜，但如果能很好的理解決定最終成功的主要限制因素，那么就會(huì)容易很多。

01蛋白的穩(wěn)定性

首先記住蛋白產(chǎn)品選擇凍干方法的主要原因是其不穩(wěn)定性，整個(gè)配方中最敏感的成分也是蛋白質(zhì)，那么在配方設(shè)計(jì)中首要關(guān)心的是賦形劑的選擇，能夠提供蛋白好的穩(wěn)定性。

02最終藥物配置

在配方研發(fā)開(kāi)始之前，須確定好最終藥物的配置，需要考慮的問(wèn)題包括給藥途徑（常為非腸道給藥），共同給藥的其他物質(zhì)，產(chǎn)品體積，蛋白濃度，凍干盛裝容器（西林瓶、預(yù)充針或其它）等，如果最終藥物需要多次使用，在配方中需要加入防腐劑，這個(gè)可能會(huì)降低蛋白的穩(wěn)定性。

03配方張力

在選擇賦形劑時(shí)，可能會(huì)考慮設(shè)計(jì)等張溶液，甘露醇和甘氨酸通常是良好的張力調(diào)節(jié)劑，這些賦形劑經(jīng)常優(yōu)于NaCl,因?yàn)?/span>NaCl具有較低的共晶融化溫度和玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度，使得凍干更難進(jìn)行。另外，如果樣品中含有相對(duì)低的蛋白量，經(jīng)常會(huì)加入填充劑，避免在凍干的過(guò)程中蛋白損失，甘露醇和甘氨酸同時(shí)也可以充當(dāng)這個(gè)角色，因?yàn)樗麄儠?huì)最大程度的結(jié)晶并且形成機(jī)械強(qiáng)度較高的蛋糕結(jié)構(gòu)。然而，須意識(shí)到單獨(dú)使用晶體類(lèi)的賦形劑通常不能夠在凍干過(guò)程和儲(chǔ)存期間給蛋白提供足夠的穩(wěn)定性。

04產(chǎn)品的蛋糕結(jié)構(gòu)

最終凍干的樣品須具有優(yōu)雅的外觀結(jié)構(gòu)，較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度并且沒(méi)有出現(xiàn)任何塌陷和/或共晶融化，水分殘留要相對(duì)較低（1g水/100g 干物質(zhì)），如果產(chǎn)品發(fā)生塌陷，不僅外觀不能接受，而且會(huì)導(dǎo)致樣品最終的水分含量較高，復(fù)水時(shí)間延長(zhǎng)。

05產(chǎn)品玻璃化轉(zhuǎn)變溫度

為了確保干燥后蛋白具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性，非晶態(tài)成分（包含蛋白）的玻璃轉(zhuǎn)化溫度要高于計(jì)劃的儲(chǔ)存溫度。水是無(wú)定形相的增塑劑，需要保持較低的水分含量確保樣品的Tg 要高于運(yùn)輸和儲(chǔ)存的最高溫度。

06產(chǎn)品塌陷溫度

一般來(lái)說(shuō)，達(dá)到最終的目標(biāo)，在整個(gè)凍干過(guò)程中，需要維持產(chǎn)品溫度在其玻璃轉(zhuǎn)化溫度以下。在干燥過(guò)程中，當(dāng)冰晶升華時(shí)，對(duì)于非晶態(tài)樣品，產(chǎn)品溫度須維持在其塌陷溫度以下，塌陷溫度通常與熱致相變溫度（也就是最大凍結(jié)濃縮無(wú)定形相的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg’）一致，同時(shí)，也有必要維持產(chǎn)品溫度在任何晶體成分的共晶融化溫度以下。在實(shí)際中，這些溫度可以通過(guò)差示掃描量熱儀DSC或凍干顯微鏡來(lái)測(cè)定。在配方開(kāi)發(fā)中有必要測(cè)定產(chǎn)品的塌陷溫度。

凍干顯微鏡Lyostat5及搭配使用的DSC模塊

為什么要測(cè)定塌陷溫度？

在低于產(chǎn)品的塌陷溫度下干燥是需要付出代價(jià)的，產(chǎn)品的溫度越低，干燥的速度越慢，干燥的成本就越高。通常，在-40℃以下干燥是不實(shí)際的，同時(shí)樣品能降低到的溫度還受一些物理?xiàng)l件的限制，比如凍干機(jī)的性能以及產(chǎn)品的配方。在配方開(kāi)發(fā)過(guò)程中，藥物研發(fā)人員應(yīng)該與工藝工程師（設(shè)計(jì)凍干工藝人員）緊密配合，并且清楚了解放大化生產(chǎn)型凍干機(jī)與實(shí)驗(yàn)室研發(fā)凍干機(jī)的區(qū)別是非常重要的，通常情況下，生產(chǎn)型凍干機(jī)和實(shí)驗(yàn)室凍干機(jī)在工藝參數(shù)控制方面會(huì)有所不同，一部分原因是生產(chǎn)型凍干機(jī)較大，在凍干過(guò)程中每瓶樣品的產(chǎn)品溫度差異較大。因此，如果對(duì)凍干過(guò)程熟悉的研發(fā)人員可以提供有用的信息幫助配方科學(xué)家做出正確的判斷，避免由于誤判導(dǎo)致將較好的配方排除在外。對(duì)于塌陷溫度較低的產(chǎn)品，也有一些方法，如可以通過(guò)控制過(guò)程參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)短時(shí)快速干燥。

配方設(shè)計(jì)需平衡蛋白穩(wěn)定性和塌陷溫度

很明顯，配方設(shè)計(jì)的一個(gè)目標(biāo)是保證蛋白穩(wěn)定性的前提下提供較高的塌陷溫度，產(chǎn)品的塌陷溫度主要取決于配方的組成，如果蛋白的含量超過(guò)所有溶質(zhì)的20%，會(huì)對(duì)Tg’有較大的的影響。盡管單純的蛋白溶液通常用DSC很難測(cè)出Tg’，根據(jù)實(shí)驗(yàn)得出，增加蛋白含量，對(duì)于大多數(shù)的配方來(lái)說(shuō)，均可以提高Tg’。通過(guò)外推法得到純的蛋白溶液的Tg’，大約為-10℃，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于大多數(shù)的單一賦形劑的Tg’(如蔗糖的Tg’為-32℃)，因此，從工藝過(guò)程的經(jīng)濟(jì)角度考慮，更期望配方中較高的蛋白質(zhì)和穩(wěn)定劑比例，然而，蛋白的穩(wěn)定性通常隨著穩(wěn)定劑與蛋白含量比例的增加而提高，因此須在高的塌陷溫度和較好的穩(wěn)定性方面做出平衡。并且，如下文討論的內(nèi)容，隨著蛋白濃度的增加，蛋白質(zhì)在預(yù)凍過(guò)程中抵抗凍結(jié)應(yīng)力損傷的能力就會(huì)得到改善，那么在高蛋白濃度和高穩(wěn)定劑和蛋白重量比的情況下，穩(wěn)定性是最好的，這樣，就會(huì)導(dǎo)致整個(gè)配方較高的固形物濃度，給工藝帶來(lái)困難，總濃度超過(guò)10%的配方將比較難凍干。

如何改變Tg'？

在升華之前對(duì)配方進(jìn)行一些處理可以改變Tg’，如經(jīng)常使用的退火處理，在退火處理過(guò)程中，會(huì)從無(wú)定形相中移走一小部分成分，如使用甘氨酸作為晶體的填充劑，取決于預(yù)凍的方法，可能一部分的甘氨酸分子會(huì)保留在樣品的無(wú)定形相中，甘氨酸具有相對(duì)較低的Tg’(-42℃)，因此讓甘氨酸盡可能的結(jié)晶是非常重要的，這樣可以提高樣品中無(wú)定形相的Tg’，加快干燥，節(jié)省成本。對(duì)于賦形劑結(jié)晶，設(shè)計(jì)理想完善的方案，可以用DSC模仿凍結(jié)和退火工藝的條件來(lái)進(jìn)行，這個(gè)方法可以參考Carpenter 和 Chang的文章內(nèi)容。

實(shí)際上，從灌裝到最終干燥的產(chǎn)品復(fù)水，每一步均會(huì)對(duì)蛋白造成損傷，并且要求配方的成分能夠抑制蛋白的降解。

在快速處理步驟（如灌裝，預(yù)凍，干燥和復(fù)水等）中，主要的問(wèn)題通常是物理?yè)p害，如低聚物的形成和/或蛋白沉淀；通常，蛋白從液體到固體的轉(zhuǎn)變，相對(duì)與減緩化學(xué)變化，更多的會(huì)減緩蛋白的物理變化的速率，因此，儲(chǔ)存過(guò)程中的化學(xué)降解經(jīng)常是更嚴(yán)重的穩(wěn)定性問(wèn)題。在儲(chǔ)存期間或復(fù)水時(shí)，蛋白也會(huì)發(fā)生聚合。在預(yù)凍和干燥過(guò)程中，受到凍結(jié)和干燥應(yīng)力的作用，蛋白的結(jié)構(gòu)很容易遭到破壞，如果在這些過(guò)程中，能夠抑制蛋白去折疊（變性），那么降解過(guò)程就會(huì)達(dá)到最小化，

因此，配方設(shè)計(jì)主要的關(guān)注點(diǎn)就是在這些過(guò)程中能夠保護(hù)蛋白，在干燥后的樣品中具有較高的Tg及較低的含水量，能阻止樣品內(nèi)部發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，更好的保持蛋白的天然性能。

01在預(yù)凍過(guò)程中的蛋白的穩(wěn)定性

特定的蛋白是否易受冷凍破壞的影響取決于許多因素，除了在配方中包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑外。一般來(lái)說(shuō)，會(huì)考慮三個(gè)很重要的參數(shù)：蛋白濃度，緩沖液的種類(lèi)以及預(yù)凍方法。

蛋白濃度

增加蛋白質(zhì)的濃度能夠提高蛋白對(duì)凍結(jié)變性的抵抗力，可以通過(guò)簡(jiǎn)單地測(cè)定凍融后蛋白聚合的百分比，該百分比與蛋白質(zhì)濃度呈反比。通常，如果預(yù)凍過(guò)程中去折疊的蛋白分子部分與濃度無(wú)關(guān)，那么預(yù)計(jì)增加蛋白濃度會(huì)增加蛋白聚合。然而，現(xiàn)在人們認(rèn)為，增加蛋白質(zhì)濃度會(huì)直接減少冷凍誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)去折疊。據(jù)推測(cè)，凍結(jié)階段的損傷包括蛋白在冰水界面的變性，假設(shè)只有有限數(shù)量的蛋白分子在這個(gè)界面變性，增加蛋白的初始濃度會(huì)導(dǎo)致較低比例的變性蛋白。處于實(shí)際的目的，將蛋白濃度作為一個(gè)重要的考慮因素，在配方開(kāi)發(fā)過(guò)程中盡可能保持較高的濃度，就顯得特別簡(jiǎn)單了。

緩沖液種類(lèi)

緩沖液的選擇也是非常關(guān)鍵，主要引起問(wèn)題的是磷酸鈉和磷酸鉀，在預(yù)凍和退火過(guò)程中，二者的pH值會(huì)有明顯的變化。對(duì)于磷酸鈉，其二元堿形式的容易結(jié)晶，導(dǎo)致在冷凍樣品中，剩余的無(wú)定形相中的pH會(huì)降到4或更低。對(duì)于磷酸鉀，其二氫鹽結(jié)晶后，pH會(huì)變到接近9.  pH改變的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)蛋白的損害可以通過(guò)提高最初的冷卻速度，限制退火步驟的時(shí)間，降低緩沖液的濃度等來(lái)控制，所有這些措施可以降低鹽類(lèi)結(jié)晶的機(jī)會(huì)?？焖倮鋬觯贿M(jìn)行退火也限制了蛋白質(zhì)在暴露在冷凍狀態(tài)下的時(shí)間。盡管其他的賦形劑能夠輔助抑制pH的改變，較好的方法是避免使用磷酸鈉和磷酸鉀。在預(yù)凍階段pH有較小變化的緩沖液包括檸檬酸鹽，組氨酸，Tris溶液等。

預(yù)凍方法

排除由于pH變化造成的問(wèn)題，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，預(yù)凍過(guò)程中，蛋白質(zhì)受破壞的程度跟冷卻的速率有關(guān)系，較快的冷卻速度形成的冰晶體較小，冰的比表面積越大，受破壞的程度越大，這個(gè)推測(cè)是由于蛋白在冰水界面變性導(dǎo)致。冷卻的速度通常受凍干機(jī)設(shè)備本身性能的限制，然而，一些對(duì)冷凍敏感的蛋白，即使慢速冷卻也會(huì)導(dǎo)致其變性。

02、在干燥和儲(chǔ)存過(guò)程中蛋白的穩(wěn)定性

盡管整個(gè)蛋白分子在預(yù)凍過(guò)程中保持了其原有的結(jié)構(gòu)，然而，在后續(xù)的脫水干燥過(guò)程中如果不加入合適的穩(wěn)定劑也會(huì)面臨變性的風(fēng)險(xiǎn)。簡(jiǎn)單的說(shuō)，當(dāng)去除蛋白分子的水合外層時(shí)，蛋白質(zhì)天然的結(jié)構(gòu)便遭到破壞。對(duì)多個(gè)蛋白的紅外光譜研究表明：無(wú)合適的穩(wěn)定劑存在時(shí)，在干燥的蛋白樣品中，其結(jié)構(gòu)將會(huì)遭到去折疊。如果樣品迅速?gòu)?fù)水，損傷的程度（如，聚合百分比）與干燥蛋白質(zhì)的紅外光譜的非天然表現(xiàn)直接相關(guān)。因此，降低復(fù)水后結(jié)構(gòu)的破壞需要減小預(yù)凍和主干燥過(guò)程中蛋白結(jié)構(gòu)的去折疊。而且，即使樣品立即復(fù)水后100%的天然蛋白分子被恢復(fù)，干燥的固體中也會(huì)有相當(dāng)一部分去折疊的分子。在復(fù)水過(guò)程中分子內(nèi)的再折疊可以主導(dǎo)分子間的相互作用，從而導(dǎo)致聚集，在復(fù)水后表現(xiàn)為100%的天然分子。

適當(dāng)?shù)馁x形劑可以阻止或至少減輕蛋白結(jié)構(gòu)的去折疊，配方是否成功可以通過(guò)紅外光譜檢查干燥后蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)來(lái)立即判斷，更重要的是，發(fā)表的一些研究顯示，干燥樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性取決于干燥過(guò)程中天然蛋白的保留量，如果干燥后的蛋白樣品存在結(jié)構(gòu)上的去折疊，即使樣品在低于其Tg溫度以下儲(chǔ)存，蛋白也會(huì)很快被破壞，因此，紅外光譜法可作為蛋白配方的另外一種工具，研發(fā)人員可以在凍干后對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，確定其結(jié)構(gòu)是否遭到破壞。

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譯自：《Rational Design of Stable Lyophilized Protein Formulations:Some Practical Advice》  John F.Carpenter,Michael J.Pikal,Byeong S.Chang,Theodore W.RandolpH pHarmaceutical Research, Vol.14,No.8,1997

* 如有理解錯(cuò)誤之處，還請(qǐng)參考原文

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